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Andie McDowell débute sa carrière dans le mannequinat. Après plusieurs publicités pour Calvin Klein, elle obtient son premier rôle et son premier succès dans Greystoke, la légende de Tarzan aux côtés de Christophe Lambert. Elle atteint le rang de star grâce à Sexe, mensonges et vidéo de Steven Soderbergh en 1989.

Elle enchaîne ensuite les comédies : Green Card avec Gérard Depardieu, Hudson Hawk avec Bruce Willis, Un Jour sans fin, Quatre mariages et un enterrement… En 200, elle tourne pour la première fois dans un drame, Harrison’s Flower, puis dans Ginostra de Manuel Pradal.